Η σημασία ελέγχου του γονιδίου BRAF. Οι επαναστατικές θεραπείες μεταστατικού καρκίνου με ανοσοθεραπεία

της Κλεοπάτρας Ζουμπουρλή, μοριακής βιολόγου

Τα τελευταία χρόνια ακούμε όλο και περισσότερο για στοχευμένες θεραπείες στον καρκίνο. Υπάρχουν όλο και περισσότεροι ασθενείς που λένε ότι έκαναν ανοσοθεραπεία και θεραπεύτηκαν, από μεταστάσεις που είχε κάνει το μελάνωμα του δέρματος ή ο καρκίνος του πνεύμονα.
Η μεγάλη πρόοδος σήμερα οφείλεται στην αποσαφήνιση του μηχανισμού ενεργοποίησης της μεταστατικής οδού μέσω του μεταλλαγμένου BRAF. Η πιο συχνή μεταλλαγή του γονιδίου BRAF είναι η μεταλλαγή V600E η οποία εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 86% των μεταλλαγών του BRAF σε καρκινικό ιστό.

Η πρωτεΐνη BRAF είναι το βασικό στοιχείο του μονοπατιού που εμπλέκεται στη διαδικασία φυσιολογικής κυτταρικής ανάπτυξης και επιβίωσης των κυττάρων. Ειδικότερα, οι μεταλλάξεις που «κλειδώνουν» την πρωτεΐνη BRAF σε μια ενεργή κατάσταση, προκαλούν υπερβολική σηματοδότηση του μονοπατιού, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη και επιβίωση, δηλαδή σε επέκταση της μεταστατικής νόσου και στη συνέχεια στο θάνατο του ασθενούς

Το γονίδιο BRAF ανήκει σε μια οικογένεια γονιδίων που κωδικοποιούν κινάσες σερίνης-θρεονίνης, που περιλαμβάνει το ARAF, BRAF και CRAF (RAF1). Οι κινάσες RAF είναι κεντρικοί ρυθμιστές στο ενδοκυττάριο μονοπάτι της κινάσης MAP και δρουν κυρίως μέσω φωσφορυλίωσης και ενεργοποίησης της MEK. Αυτό γίνεται μετά τον διμερισμό (ετερο- ή όμο-) των RAF. Ως μέρος του μονοπατιού MAP, οι RAF εμπλέκονται σε πολλές κυτταρικές διαδικασίες όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση και η ρύθμιση της μεταγγραφικής δραστηριότητας.
Μεταλλάξεις του γονιδίου BRAF έχουν ενοχοποιηθεί στην παθογένεση πολλών καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, του μη-μικροκυτταρικό καρκίνου του πνεύμονα, στον ορθοκολικό καρκίνο, στον καρκίνο των ωοθηκών, κ.α.. Ειδικότερα, η λευχαιμία των τριχωτών κυττάρων (hairy cell leukemia) χαρακτηρίζεται από σωματικές μεταλλάξεις BRAF V600E και με αυξημένη ευαισθησία σε αναστολείς του BRAF.

Καρκίνος του θυρεοειδούς και BRAF V600E μετάλλαξη
Το Θηλώδες Καρκίνωμα του θυρεοειδούς (PTC) είναι η πιο συχνή ενδοκρινική κακοήθεια, αντιπροσωπεύοντας το 85-90% όλων των καρκίνων του θυρεοειδούς. Γενετικές εναλλαγές όπως οι RET/PTC, RAS και Β-τύπου Raf κινάσης (BRAF) μεταλλάξεις που αφορούν το σηματοδοτικό μονοπάτι των ΜΑΡΚ κινασών συχνά ανιχνεύονται σε PTC. Σε ποσοστά πάνω από το 90% των περιπτώσεων εντοπισμού μεταλλάξεων στο BRAF γονίδιο απαντάται η μεταστροφή T1799A, καταλήγοντας σε μια BRAF V600E μετάλλαξη. Η BRAFV600E είναι παρούσα στο ~50% των PTC και βρίσκεται επίσης σε επιθετικές ιστολογικές παραλλαγές του μικροθηλώδους PTC του θυρεοειδούς (~5%).

Η BRAF μετάλλαξη έχει δειχθεί ότι εκφράζεται στα θυλακιώδη κύτταρα του θυρεοειδούς, ενώ η V600E γενετική μεταλλαγή της κινάσης, είναι η πιο συχνή γενετική αλλοίωση στα θηλώδη καρκινώματα του θυρεοειδούς. Τα τελευταία πέντε χρόνια, παρατηρείται ένα συνεχώς αυξανόμενο νούμερο εργασιών και δημοσιεύσεων σχετικά με τη παρουσία και εμπλοκή της BRAF V600E μετάλλαξης στον καρκίνο του θυρεοειδούς. Σε πολλές μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του θυρεοειδούς, η BRAF V600E φαίνεται να διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και κυτταρική αποδιαφοροποίηση.

Στους καρκίνους του θυρεοειδούς, η μετάλλαξη V600E εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα σε επιθετικούς υποτύπους PTC, καθώς και σε άτομα με προχωρημένα στάδια της νόσου με εξω-θυρεοειδική (extra thyroidal extension) επέκταση και / ή μεταστάσεις λεμφαδένων. Η BRAF V600E θεωρείται δείκτης επιθετικής νόσου και σε περιπτώσεις PTC (Ν1cm) καθώς και μικρο-PTC (≤1cm), και έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον ότι σχετίζεται τόσο με την απώλεια πρόσληψης Ι131 και την επανεμφάνιση PTC.

Η μοριακή ανίχνευση της BRAF V600E επομένως αποτελεί ένα επιπλέον εργαλείο για την επιλογή της σωστότερης αντιμετώπισης των ατόμων με όζους καλοήθεις ή κακοήθεις, αυξάνοντας την διαγνωστική ακρίβεια και ευαισθησία της FNA, αλλά και δίνοντας πληροφορίες για τον τύπο του καρκίνου και επομένως την πιο επιθετική αντιμετώπιση των ασθενών του μετά από θυρεοειδεκτομή. Ιδιαίτερη σημασία στην διάγνωση έχουν αποκτήσει οι μοριακοί δείκτες σε περιπτώσεις απροσδιόριστου ή ύποπτου αποτελέσματος στην κυτταρολογική εξέταση, το ποσοστό των οποίων κυμαίνεται σε 15-20% των όζων

Μελάνωμα και BRAF V600E μετάλλαξη
Η BRAF V600E μετάλλαξη εκτός από τον καρκίνο του θυρεοειδούς παίζει σημαντικό ρόλο και σε άλλους τύπους καρκίνου, με μείζονος σημασίας το μελάνωμα, το οποίο, εκτός από τη διαγνωστική του σημασία, εμπλέκεται και στη σωστή επιλογή θεραπευτικής αγωγής.

Μόνον περίπου 20% των ατόμων επιβιώνουν για διάστημα πέντε τουλάχιστον χρόνων, αν διαγνωστούν στα όψιμα στάδια της νόσου. Κάθε χρόνο διαγιγνώσκονται περίπου 200.000 νέα περιστατικά μελανώματος σε όλο τον κόσμο, εκ των οποίων τα μισά περίπου παρουσιάζουν μεταλλάξεις BRAF. Η εν λόγω μετάλλαξη αποτελεί στόχο-κλειδί στη θεραπευτική αντιμετώπιση του μεταστατικού μελανώματος. Οι γονιδιακοί έλεγχοι είναι σε θέση να καθορίσουν αν ο όγκος παρουσιάζει μετάλλαξη BRAF.

Η μετάλλαξη BRAF V600E/K παραμένει το κρίσιμο γενετικό χαρακτηριστικό του προχωρημένου μελανώματος που καθοδηγεί τις θεραπευτικές επιλογές των ασθενών», σύμφωνα με τον Keith T. Flaherty, MD, Director of the Henri and Belinda Termeer Center for Targeted Therapies, Massachusetts General Hospital Cancer Center and Professor of Medicine, Harvard Medical School. «Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν ότι είναι δυνατόν να επιτευχθεί μακροχρόνια επιβίωση με τον εν λόγω συνδυασμό ο οποίος και θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπ’ όψιν για ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF. Αξιοσημείωτο είναι το εξαιρετικό αποτέλεσμα που επέτυχαν όσοι ξεκίνησαν με μικρότερο φορτίο νόσου κατά την ένταξή τους στη μελέτη».

Καρκίνος της ωοθήκης και BRAF V600E μετάλλαξη
Μέχρι πριν κάποια χρόνια στη βιβλιογραφία υπήρχε αρνητική συσχέτιση της παρουσίας της BRAF V600E με τον καρκίνο των ωοθηκών. Πρόσφατη μελέτη ανέδειξε όμως τον εντοπισμό της εν λόγω μετάλλαξης σε υποομάδες του καρκίνου των ωοθηκών. Οι μελετητές εξέτασαν 142 επιθηλιακά ωοθηκικά καρκινώματα (epithelial ovarian tumors) (98 διηθητικά καρκινώματα και 44 καρκινώματα δυνητικά χαμηλής κακοήθειας, LMP) και βρήκαν την BRAF V600E σε 13% των ορωδών LMP και 5% των διεισδυτικών ορωδών καρκινωμάτων, ενώ η νουκλεοτιδική αλλαγή δεν εντοπίστηκε σε μη ορώδεις επιθηλιακούς ωοθηκικούς καρκίνους. Παρότι η μοριακή ανίχνευση της μετάλλαξης BRAF V600E σε καρκινώματα της ωοθήκης δεν έχει ακόμα συμπεριληφθεί σε κατευθυντήριες οδηγίες, θεωρείται σημαντική για την επιλογή θεραπείας, δηλαδή χρήση ή όχι του Vemurafenib αναστολέα της BRAF καθώς επίσης και για την αύξηση της διαγνωστικής ευαισθησίας. Σε άλλες γενετικές μελέτες έχουν εντοπίσει BRAF μεταλλάξεις –συμπεριλαμβανομένης της V600E– μέχρι και 30% σε ορώδεις όγκους με δυνητικά χαμηλή κακοήθεια και low-grade ορώδη καρκινώματα, ενώ είναι σπάνιες σε high-grade ορώδη καρκινώματα.

Άλλοι καρκίνοι και BRAF V600E μετάλλαξη
Πρόσφατα η BRAF V600E χρησιμοποιήθηκε ως μοριακός δείκτης σε χαμηλού βαθμού αιματολογική κακοήθεια Β λεμφοκυττάρων ανώμαλου σχήματος «τριχωτά κύτταρα» και άλλες νεοπλασίες των Β λεμφοκυττάρων. Η BRAF V600E μετάλλαξη σε συνδυασμό με κλινικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά αντιπροσωπεύει έναν αξιόπιστο μοριακό δείκτη για αυτές τις παθολογικές καταστάσεις.

Βιβλιογραφία:

• Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, Cho KH, Aiba S, Bröcker EB, LeBoit PE, Pinkel D, Bastian BC. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2135-47.
• Kimura ET, Nikiforova MN, Zhu Z, Knauf JA, Nikiforov YE, Fagin JA. High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma. Cancer Res. 2003 Apr 1;63(7):1454-7.
• De Roock W, Biesmans B, De Schutter J, Tejpar S. Clinical biomarkers in oncology: focus on colorectal cancer. Mol Diagn Ther. 2009;13(2):103-14. doi: 10.2165/01250444-200913020-00004.
• American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, McIver B, Pacini F, Schlumberger M, Sherman SI, Steward DL, Tuttle RM. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer.Thyroid. 2009 Nov;19(11):1167-214. Erratum in: Thyroid. 2010 Aug;20(8):942. Hauger, Bryan R [corrected to Haugen, Bryan R]. Thyroid. 2010 Jun;20(6):674-5.

Περισσότερα θέματα υγείας στο medlabgr