Θρομβοφιλία μπορεί να είναι αιτία για Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα μυοκαρδίου, θρομβοφλεβίτιδα, αυτόματες αποβολές Τι συμβαίνει στην εγκυμοσύνη;

των Γιώργου Μονεμβασίτη *, M.D, Κλεοπάτρα Ζουμπουρλή, μοριακή βιολόγος
Θρομβοφιλία σημαίνει προδιάθεση του αίματος για παθολογική δημιουργία θρόμβου και είναι ένας ιατρικός όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει την υπερπηκτική συνθήκη που επικρατεί σε μια ετερόκλητη ομάδα καταστάσεων και διαταραχών και που δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε θρόμβωση.

Ο όρος χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1965 από τον Egeberg, για να περιγράψει οικογένεια με τάση για θρόμβωση που αργότερα αποδείχθηκε ότι είχαν έλλειψη αντιθρομβίνης. Από τότε μέχρι σήμερα με την ανάπτυξη της βιοχημείας και της μοριακής βιολογίας, συνεχώς προστίθενται νέοι παράγοντες που ενοχοποιούνται για θρομβοφιλική διάθεση.

Η δεσπόζουσα κλινική εκδήλωση της θρομβοφιλίας είναι η φλεβική θρόμβοεμβολική νόσος, η οποία είναι η τρίτη σε συχνότητα αγγειακή νόσος και αποτελεί σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας. Άλλες κλινικές εκδηλώσεις είναι οι θρομβώσεις σε ασυνήθεις θέσεις, οι καθ’ έξιν αποβολές καθώς και άλλες επιπλοκές της κύησης όπως γέννηση νεκρού εμβρύου ή αποκόλληση πλακούντα. Σπάνια μπορεί να εκδηλωθεί ως νέκρωση δέρματος σχετιζόμενη με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά ή ως νεογνική πορφύρα. Ωστόσο είναι σαφές πλέον ότι η θρομβοφιλία δεν είναι νόσος αυτή καθεαυτή, αφού τα περισσότερα άτομα με θρομβοφιλία δεν αναπτύσσουν θρόμβωση. Γι’ αυτό και η θρομβοεμβολική νόσος γίνεται καλύτερα κατανοητή ως πολυπαραγοντική νόσος, όπου περισσότεροι του ενός γενετικοί ή περιβαλλοντικοί παράγοντες (όπως ο καρκίνος, οι μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, η λήψη αντισυλληπτικών, ή καταστάσεις όπως η κύηση ή λοχεία) πρέπει να συμπέσουν για να εκδηλωθεί κλινικά η νόσος. 

Στις περισσότερες περιπτώσεις ένας άνθρωπος ενδέχεται να έχει θρομβοφιλία, αλλά να μην υποστεί θρόμβωση ποτέ. Επίσης κάποιος να κάνει θρόμβωση χωρίς να έχει θρομβοφιλία. Η θρομβοφιλία απλώς αυξάνει την πιθανότητα θρόμβωσης σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό.

Περίπου 40% των ασθενών με θρόμβωση έχουν θρομβοφιλία και το 10-15% του υγιούς πληθυσμού

Αφορά εξίσου τις γυναίκες και τους άνδρες. Απλώς η κύηση, σαν επιβαρυντικός παράγων, αφορά μόνο τις γυναίκες. Υπολογίζεται ότι περίπου τα δύο τρίτα των αυτόματων αποβολών του πρώτου τριμήνου της κύησης οφείλονται σε θρομβοφιλική προδιάθεση της εγκύου. 

Ενώ η δημιουργία θρόμβου αποτελεί μια φυσιολογική διαδικασία άμυνας και περιορισμού της αιμορραγίας, στην θρομβοφιλία πυροδοτείται σε θέσεις και στιγμές που κανονικά το αίμα θα έπρεπε να συνεχίζει ανεμπόδιστο την ροή του σε υγρή μορφή. Έτσι, προκαλείται η παθολογική δημιουργία θρόμβου, δηλαδή στέρεου πήγματος αίματος εντός του αγγειακού δικτύου, που δυσχεραίνει ή αποφράσσει την ομαλή αιματική ροή και συνεπώς την τροφοδοσία και οξυγόνωση ιστών και οργάνων (ισχαιμία, στηθάγχη, έμφραγμα, εμβολή, κ.ά.). Η θρόμβωση έχει άλλοτε άλλες συνέπειες (άμεσες, σταδιακές ή μακροχρόνιες)που ο χαρακτήρας και η βαρύτητά τους εξαρτώνται κυρίως από την θέση και το όργανο που προσβάλλεται. 

Με τον όρο «θρομβοφιλία» αναφερόμαστε σε δύο μεγάλες ομάδες καταστάσεων που δημιουργούν προδιάθεση για θρόμβωση. Μπορεί να είναι κληρονομική (συγγενής) ή επίκτητη (εμφανίζεται στη διάρκεια της ζωής).

1 Κληρονομική θρομβοφιλία –Η θρομβοφιλία οφείλεται κυρίως σε κληρονομικά αίτια, δηλαδή σε μεταλλαγές ή πολυμορφισμούς DNA σε γονίδια που κωδικοποιούν ορισμένους παράγοντες πήξεως του αίματος, σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες περιβαλλοντικούς, διατροφικούς και συμπεριφοράς. Έτσι, για παράδειγμα ένας καπνιστής με κληρονομική προδιάθεση θρομβοφιλίας, αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα, υπέρταση, και σε συνεχές στρες έχει πολύ περισσότερες πιθανότητες θρομβωτικού επεισοδίου απ' όσες θα είχε με μόνο έναν από αυτούς τους παράγοντες. Έχουν ανακαλυφθεί κάποιες παραλλαγές γονιδίων, που θεωρείται ότι εμπλέκονται στην αυξημένη προδιάθεση για θρόμβωση. Αυτά τα γονίδια ελέγχονται με αιματολογικές εξετάσεις. Τα βασικά είναι ο παράγων VLeiden και η παραλλαγή G20210A της προθρομβίνης. Υπάρχουν και άλλα γονίδια που ελέγχουν άλλες πρωτεΐνες της πήξης και ενδέχεται να αφορούν θρομβοφιλική προδιάθεση.  Εκτός από τα γονίδια υπάρχουν και άλλες αιματολογικές εξετάσεις που αφορούν παράγοντες της πήξης και μπορούν να εξετασθούν όπως οι πρωτεΐνες C, S, η ATIII κλπ.

2 Επίκτητη θρομβοφιλία. Ονομάζουμε μία ομάδα νοσημάτων ή παθολογική παρουσία ουσιών στον οργανισμό , που δημιουργούν αυξημένη προδιάθεση θρόμβωσης, διότι εμπλέκονται άμεσα στον μηχανισμό πήξης.  Κατ, ουσίαν αναφερόμαστε στην παθολογική παρουσία του «αντιπηκτικού του λύκου» και στην παρουσία αντισωμάτων έναντι της καρδιολιπίνης και της β2 γλυκοπρωτείνης. Τα αντισώματα αυτά αποτελούν εργαστηριακό μέρος του λεγομένου «αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου».

Καθώς η θρομβοφιλία είναι μια «μη πάθηση», δηλαδή προδιάθεση που μπορεί να οδηγήσει σε πάθηση, δεν έχει τα γνωστά χαρακτηριστικά των νόσων : συμπτώματα, κλινικά ευρήματα, διαγνωστικές εργαστηριακές εξετάσεις. Με άλλα λόγια, η θρομβοφιλία είναι μια «μη πάθηση – φάντασμα» που κανείς δεν μπορεί να την διαγνώσει από το ιστορικό, την φυσική κατάσταση και τον συνήθη εργαστηριακό έλεγχο. Η θρομβοφιλία δεν φαίνεται πουθενά και δεν δίνει κανένα σημάδι προτού εκδηλωθεί η επιπλοκή της, η θρόμβωση.

Δύο παράγοντες κάνουν επιτακτική την ανάγκη για διάγνωση της θρομβοφιλίας, ειδικά σε ευαίσθητες ομάδες του πληθυσμού: η συχνότητα και η επικινδυνότητα. Ο ένας στους επτά ανθρώπους έχει κάποια μορφή θρομβοφιλίας, δηλαδή στις μισές οικογένειες υπάρχει κάποιος κλινικά σημαντικός προδιαθεσικός παράγοντας. 

Πόσοι και ποιοι από τους ανθρώπους αυτούς θα εκδηλώσουν κάποιας μορφής θρομβωτική επιπλοκή, αλλά και πόσο σοβαρή θα είναι αυτή, είναι ένα θέμα που μελετάται επειδή σχετίζεται με πλειάδα εξωγενών παραγόντων (τρόπος ζωής, ατομικές συνήθειες, άλλα νοσήματα, φαρμακευτικές αγωγές, τραύματα, κακώσεις, κύηση) οι οποίοι πολλαπλασιάζουν τον όποιο κίνδυνο προδιάθεσης υπάρχει. Τελικά πάντως, στις δυτικού τύπου κοινωνίες, ένας στους είκοσι ανθρώπους νοσεί σε κάποια στιγμή της ζωής του από φλεβική θρόμβωση, ενώ η πνευμονική εμβολή (σοβαρή επιπλοκή της θρόμβωσης) αναδεικνύεται σε πρώτη αιτία αιφνίδιου ενδονοσοκομειακού θανάτου.

Οι βασικές όμως αιματολογικές εξετάσεις είναι:

Γενική εξέταση αίματος, μέτρηση του χρόνου προθρομβίνης και του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, Πρωτείνη C, Πρωτείνη S, ATIII, APCR, Ομοκυστείνη, FVIII, LAC, και τα γονίδια VLeiden, FIIG20210A, MTHFR και για την επίκτητη θρομβοφιλία τα αντισώματα καρδιολιπινών.

Οι Πρωτεΐνες S και C (PrS και PrC): αντανακλούν την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος. Χαμηλές τιμές τους δείχνουν πιθανή μακροχρόνια εξάντληση του ανοσοποιητικού συστήματος (πιθανό μακροχρόνιο αυτοάνοσο νόσημα) και την αυξημένη πιθανότητα σχηματισμού θρόμβων. 

Το Αντιπηκτικό λύκου (ptt-la): ανιχνεύει την ύπαρξη αυτοάνοσου λύκου που ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου θρομβοτικών επεισοδίων.

Οι Αντικαρδιολιπίνες (αCL IgG, αCL IgM, αCL IgA): είναι αυτοαντισώματα υπεύθυνα για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Τα συγκεκριμένα αυτοαντισώματα επηρεάζουν τα αγγεία και δίνουν αυξημένη πιθανότητα σχηματισμού θρόμβων.

Η σημειακή μετάλλαξη FV-Leiden (G1691A ή R506Q) αποτελεί τον κυριότερο γενετικό παράγοντα θρομβοφιλίας στο γενικό πληθυσμό. Το μεταλλαγμένο γονίδιο ισοεπικρατεί του φυσιολογικού, γεγονός που οδηγεί σε διαφορική έκφραση της νόσου (ήπια μορφή στους φορείς, 10 φορές βαρύτερη στους ομοζυγώτες). 

Το ένζυμο MTHFR είναι υπεύθυνο για τη δημιουργία του φολικού οξέος που βρίσκεται στην κυκλοφορία του αίματος. Το φολικό οξύ είναι απαραίτητο για τη ρύθμιση της ομοκυστείνης. Ανωμαλίες στο ένζυμο αυτό μπορεί έμμεσα να οδηγήσουν σε αυξημένα επίπεδα ομοκυστείνης. Η μετάλλαξη C677T στο γονίδιο MTHFR μπορεί να προκαλέσει αύξηση στα επίπεδα ομοκυστείνης σε ασθενείς με μειωμένα επίπεδα φολικού οξέος, ειδικά όταν υπάρχει και δεύτερη μετάλλαξη. Η A1298C μετάλλαξη δεν σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστείνης απουσία της C677T μετάλλαξης. Αυξημένα επίπεδα ομοκυστείνης στον ορό σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για cerebrovascular disease, coronary artery disease, myocardial infarction and venous thrombosis. Σε γυναίκες, επιπλοκές της κύησης και αυξημένος κίνδυνος of fetal open neural tube defects έχουν παρατηρηθεί. Η σχέση ανάμεσα σε αυτές τις καταστάσεις και την MTHFR μετάλλαξη είναι αμφιλεγόμενη.

Θρομβοφιλία και εγκυμοσύνη

Η συνύπαρξη και άλλων επιβαρυντικών παραγόντων αυξάνουν την πιθανότητα θρόμβωσης, στην κύηση. Η θρόμβωση αφορά τα αγγεία (φλέβες, αρτηρίες ) της μητέρας και όχι του εμβρύου. Σε ποιο αγγείο θα εκδηλωθεί η θρόμβωση δεν μπορεί να προβλεφθεί. Αν θρομβωθεί φλέβα του κάτω άκρου, τότε η κύηση και το έμβρυο δεν πάσχουν. Αν όμως θρομβωθεί κάποιο αγγείο του ενδομητρίου ή του πλακούντα τότε υπάρχει πιθανότητα αποβολής ή ενδομητρίου θανάτου.

Η εγκυμοσύνη χαρακτηρίζεται από μια κατάσταση υπερπηκτικότητας οφειλόμενη ίσως στη δράση των οιστρογόνων. 

Συγκεκριμένα έχουμε: α) αύξηση των επιπέδων των προπηκτικών παραγόντων, β) μείωση των επιπέδων των φυσιολογικών αντιπηκτικών παραγόντων και γ) μείωση της ινωδόλυσης. Αυτές οι αλλαγές σκοπό έχουν να προστατέψουν την έγκυο από σοβαρή αιμορραγία κατά τη διάρκεια του τοκετού.

Όταν τα αιμοφόρα αγγεία του αναπτυσσόμενου χορίου εισέρχονται στα τριχοειδή του ενδομητρίου, γίνεται ενεργοποίηση της εξωγενούς οδού της πήξης. Αυτό εξηγεί την παρουσία των θρόμβων που ανακαλύπτονται είτε ιστολογικά μετά από μια αποβολή, είτε εξετάζοντας τον πλακούντα μετά τον τοκετό.

Τα επίπεδα των παραγόντων VII, VIII, X και ινωδογόνου αυξάνονται κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής εγκυμοσύνης, ήδη από τη 12η εβδομάδα της κύησης. Η αύξηση των παραγόντων πήξης, δεν εξισορροπείται από την αύξηση των αντιπηκτικών παραγόντων (όπως η αντιθρομβίνη III και η πρωτεΐνη C και S). Στην πραγματικότητα τα επίπεδα της πρωτεΐνης S μειώνονται κατά 40-50%. Τα επίπεδα της αντιθρομβίνης III και της πρωτεΐνης C μένουν σταθερά. Η ινωδολυτική λειτουργία διαταράσσεται επίσης, με τα επίπεδα του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 1 (PAI-1) και του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 2 (PAI-2) να αυξάνονται προοδευτικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ο PAI-1 παράγεται από τα κύτταρα του ενδοθηλίου και αναστέλλει την απελευθέρωση του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου. Ο PAI-2 παράγεται από την τροφοβλάστη και βοηθά στη ρύθμιση της πλακούντιας ανάπτυξης. Επίσης, παρατηρείται ενεργοποίηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, πράγμα που συντελεί στη προθρομβωτική κατάσταση της εγκυμοσύνης. Παρατηρείται δηλαδή, αύξηση της παραγωγής θρομβοξάνης από τα αιμοπετάλια και μείωση της ευαισθησίας των αιμοπεταλίων στη αντι-συγκεντρωτική δράση της προστακυκλίνης.

Αυτές οι φυσιολογικές αλλαγές περιορίζουν την απώλεια αίματος κατά αφαίρεση του πλακούντα στον τοκετό. Ωστόσο, συμβάλλουν και στον αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης, που παρουσιάζουν γυναίκες με θρομβοφιλία. 

Έχει υποστηριχθεί από μελέτες ότι οι καθ’ έξιν αποβολές αντιπροσωπεύουν μια υπερβολική αιμοστατική αντίδραση στην εγκυμοσύνη, οδηγώντας σε απώλεια του εμβρύου. Εκτός από επαναλαμβανόμενες αποβολές, η θρομβοφιλία μπορεί να προκαλέσει τα ακόλουθα σε μια έγκυο γυναίκα. 

Καθ’έξιν αποβολές ορίζονται 3 ή περισσότερες αποβολές στην σειρά. Περίπου 1- 2% των γυναικών παρουσιάζουν καθ’έξιν αποβολές.

Καθ’έξιν αποβολές μπορεί να οφείλονται σε:

• Χρωμοσωμικές ανωμαλίες
• Ορμονικές διαταραχές, πχ ανεπάρκεια ωχρινικής φάσης ή νοσήματα θυρεοειδή
• Μεταβολικές διαταραχές , πχ πολυκυστικές ωοθήκες ή διαβήτης
• Ανωμαλίες της μήτρας , πχ ουλές στο ενδομήτριο
• Λοιμώξεις
• Αυτοάνοσες διαταραχές, π.χ αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS-επίκτητη θρομβοφιλία)
• Συγγενής (κληρονομική) θρομβοφιλία
Ορμονικές διαταραχές, αποτελούν το αίτιο στο 15-20 % των αποβολών,υπερπηκτικότητα (θρομβοφιλία), αυξημένη προδιάθεση για δημιουργία θρόμβων αίματος, 15-20%, ανωμαλίες της μήτρας 10-15%, χρωμοσωμικές μεταλλάξεις από την μητέρα 2-5 %, και σε 0.5-5 % των περιπτώσεων λοιμώξεις μπορεί να προκαλούν αποβολές.

 Θεραπευτική αντιμετώπιση θρομβοεμβολικής νόσου στην κύηση

Προκειμένου να αποφασίσουμε το είδος της αντιπηκτικής αγωγής που θα δώσουμε για τη θεραπεία ή την προφύλαξη κατά τη διάρκεια της κύησης πρέπει να λάβουμε υπόψιν μας την ασφάλεια του αντιπηκτικού που δίνουμε για το έμβρυο και τη μητέρα, την αποτελεσματικότητα του αντιπηκτικού φαρμάκου και το δοσολογικό σχήμα για τη θεραπεία του οξέος επεισοδίου ή για την προφύλαξη σε γυναίκες υψηλού κινδύνου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, κατά τον τοκετό αλλά και κατά τον θηλασμό. Ειδικότερα:

α) Ασφάλεια του χορηγούμενου αντιπηκτικού για το έμβρυο και τη μητέρα 

Τόσο η κλασική ηπαρίνη όσο και οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες δε διέρχονται τον πλακούντα και συνεπώς θεωρούνται ασφαλείς για το έμβρυο. Αντιθέτως, τα κουμαρινικά διέρχονται τον πλακούντα και μπορούν να προκαλέσουν εμβρυϊκές ανωμαλίες και αιμορραγική διάθεση. Οι μητρικές επιπλοκές από τα αντιπηκτικά περιλαμβάνουν την αιμορραγία, την οστεοπόρωση και θρομβοπενία από την ηπαρίνη και τη νέκρωση δέρματος από τα κουμαρινικά. 

β) Αποτελεσματικότητα αντιπηκτικών στην κύηση 

Τόσο η ηπαρίνη όσο και οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες φαίνεται να είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία και την προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια στην κύηση, με κάποιες επιφυλάξεις για τις γυναίκες με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες φαίνεται ότι πλεονεκτούν από την κλασσική ηπαρίνη, γιατί δε χρειάζεται τακτικός αιματολογικός έλεγχος. 

Χειρισμός αντιπηκτικής αγωγής κατά τον τοκετό 

Η ηπαρίνη ή οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες πρέπει να διακόπτονται 24ώρες προ της πρόκλησης τοκετού ή προγραμματισμένης καισαρικής. Σε γυναίκες υψηλού κινδύνου μπορεί να συνεχισθούν μέχρι 4 - 6ώρες προ του τοκετού. Επί αυτομάτου τοκετού δίνονται ειδικά φάρμακα που προφυλάσσουν από την αιμορραγία. Σημειώνεται ότι στις περιπτώσεις αυτές απαγορεύεται η επισκληρίδιος αναισθησία. Τόσο η ηπαρίνη όσο και οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες επαναχορηγούνται 12 ώρες μετά τον τοκετό. Όλα τα αντιπηκτικά φάρμακα είναι ασφαλή σε θηλάζουσες μητέρες. 

Οι ασθενείς με θρομβοφιλία σε οποιαδήποτε χρονική περίοδο, εκτός από την περίοδο της εγκυμοσύνης, όπως η ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης σε περίπτωση μιας κατάστασης που έλαβαν θεραπεία με ηπαρίνη. Η εγκυμοσύνη, όπως χειρουργική επέμβαση ή αδράνειας θα αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αθηροσκλήρωσης σε περιπτώσεις προφυλακτική θεραπεία με ηπαρίνη ξεκινήσει πριν

Βιβλιογραφία

Brouwer JL, Veeger NJ, Kluin-Nelemans HC, Van Der Meer J. The pathogenesis of venous thromboembolism: evidence for multiple interrelated causes. Ann Intern Med. 2006; 145:807–815.

Kahn SR. The post-thrombotic syndrome: progress and pitfalls. Br J Haematol. 2006; 134:357–365.

Centers for Disease Control and Prevention. Venous throm- boembolism in adult hospitalizations-United States, 2007- 2009 MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 2012; 61:401-404.

Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2008; 133:381-453.

Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous throm- boembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. VTE Impact As- sessment Group in Europe (VITAE). Thromb Haemost. 2007; 98:756-764.

* Ο Γιώργος Μονεμβασίτης είναι Μαιευτήρας-Γυναικολόγος.

Επ. Καθηγητής Παν/μίου Cornell, H.Π.Α., 
Εξειδικευτής στην Ουρογυναικολογία και Χειρουργική Χαλάρωσης Πυέλου.

Τηλ. 210 8053176 Μαρούσι, τηλ 210 7777787 Δορυλαίου 10-12 Αθήνα

Περισσότερα στο medlabgr που μας το κοινοποίησε